调节性T细胞研究：维持免疫耐受与打破肿瘤免疫逃逸的双重角色

一、免疫系统的双刃性与调节性T细胞概述免疫系统在机体防御中发挥双重作用。一方面它通过免疫防御和免疫监视清除入侵的病原体以及体内衰老、癌变的细胞另一方面过度的免疫反应可能导致组织损伤甚至引起机体死亡。调节性T细胞regulatory T cellsTreg是一类具有明确免疫抑制功能的T细胞亚群其典型细胞表型特征包括表达Foxp3、CD25及CD4等分子。Treg细胞能够抑制其他免疫细胞的应答是维持机体免疫自我耐受的关键调控因素。深入解析Treg细胞的功能机制对于理解T细胞在保护性免疫与致病性免疫过程中的作用具有重要意义。图1 展示了Treg细胞发挥免疫调节作用的模式图二、调节性T细胞的分类根据来源与分化途径的不同调节性T细胞Treg可分为三类。第一类为天然Treg细胞natural TregnTreg。该类细胞由胸腺发育过程中的未成熟T淋巴细胞分化产生表型为CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺ T细胞其表面表达CD25分子胞内表达特异性核转录因子Foxp3。第二类为获得性Treg细胞induced TregiTreg。该类细胞在外周抗原刺激或免疫抑制因子诱导下由成熟的CD4⁺CD25⁻ T细胞转化而来主要包括Tr1和Tr3两个亚群。其中Tr1亚群主要分泌IL-10和TGF-β而Tr3亚群主要产生TGF-β。第三类为调节性CD8⁺ T细胞。除上述CD4⁺调节性T细胞外在CD8⁺ T细胞群体中也存在具有免疫调节功能的细胞亚群。三、基于FOXP3表达的Treg细胞定义与亚群特征根据FOXP3的表达水平调节性T细胞Treg可进一步分为三个亚群静息Treg细胞rTreg表型为CD45RA⁺FOXP3^{lo}、激活Treg细胞aTreg表型为CD45RA⁻FOXP3^{hi}以及非抑制性T细胞表型为CD45RA⁻FOXP3^{lo}后者主要分泌细胞因子。上述亚群在健康与疾病状态下均可被明确识别。例如CD45RA⁺FOXP3^{lo} Treg细胞是脐带血中主要的Treg细胞群体而效应Treg细胞在结节病或蕈样真菌病患者的肿瘤组织及外周血中广泛存在。此外在活动性系统性红斑狼疮患者的外周血及部分肿瘤中可检测到少量CD45RA⁻FOXP3^{lo} Treg细胞。多项研究报道部分癌症患者中Treg细胞频率的增加与治疗预后密切相关。多个研究团队已证实肿瘤相关Treg细胞具备抑制功能。然而Treg细胞数量与功能之间的关系在外周血与肿瘤组织之间仍有待阐明。很可能Treg的主要抑制作用发生于肿瘤微环境内。在此环境中除了调节免疫反应外肿瘤诱导的Treg细胞也可能在富含调节性细胞因子的环境下被诱导产生。基于临床前研究肿瘤诱导的Treg细胞被认为是当前先进癌症免疫疗法面临的主要障碍。然而缺乏能够区分天然Treg与诱导Treg的特异性表面标记物严重制约了该领域的研究进展。尽管不存在唯一性标记物但已有多个分子在Treg细胞上呈现显著表达如GITR、CD39/CD73、CD223、CD134、叶酸受体FR4及CD127等。这些标记物在Treg细胞上表达的异质性提示可能存在具有不同功能属性的亚群。进一步解析这些亚群的特征有望鉴定出新的诱导性Treg细胞生物标志物从而对患者的个体化治疗具有潜在应用价值。四、Treg细胞的免疫抑制与耐受诱导机制Treg细胞能够通过细胞间直接接触以及分泌抑制性细胞因子等多种方式对机体的免疫反应发挥负向调节作用。此类抑制性调控可有效抑制过度的免疫应答并维持对自身抗原的主动耐受从而预防自身免疫性疾病的发生。具体而言Treg细胞的免疫抑制机制主要包括以下三种途径1直接抑制效应T细胞的功能。2抑制初始T细胞的抗原特异性应答。3下调抗原呈递细胞APC的功能进而导致效应T细胞的启动与成熟过程效率降低。五、Treg细胞的应用一自身免疫性疾病治疗Treg细胞通过主动调节方式抑制正常机体内潜在的自身反应性T细胞的活化与增殖发挥免疫抑制功能并维持免疫稳态在自身免疫性疾病中具有重要作用。肌萎缩性脊髓侧索硬化症ALS是一种累及上下运动神经元的神经退行性疾病其常见病理表现包括由免疫系统尤其是中枢神经系统内T细胞的积聚所介导的神经炎症。研究表明Treg细胞在该疾病中具有神经保护作用ALS患者病情快速进展与其Treg细胞中FoxP3表达水平降低相关。器官移植是终末期器官衰竭患者的重要治疗手段。然而使用广谱免疫抑制药物可增加患者死亡率对移植物产生毒性且无法有效预防慢性排斥反应。因此建立对移植组织的临床耐受以减少或消除免疫抑制药物的使用是该领域的关键研究目标。Treg细胞能够限制机体对外来抗原如同种异体抗原的免疫应答通过刺激患者体内Treg细胞的恢复与再生可显著减轻对移植物的排斥反应。类风湿关节炎RA是一种全身性、异质性自身免疫性疾病。在多种人类自身免疫性疾病中已证实存在Treg细胞数量减少或功能缺陷。RA的发病机制复杂其中Treg细胞功能障碍是导致自我耐受破坏、促进疾病进展的重要机制之一。Treg细胞是外周免疫耐受的核心组成部分转录因子Foxp3在其中发挥主要免疫抑制作用。目前RA的临床治疗主要依赖药物缓解病情进展并降低疾病活动度理想的治疗策略应是在显著组织损伤发生之前重新诱导自身免疫耐受。二肿瘤免疫治疗多数免疫细胞可发挥抗肿瘤免疫作用例如辅助性T细胞Th和细胞毒性T细胞CTL。然而Treg细胞的免疫抑制功能在防止自身免疫性疾病发生的同时也促进肿瘤细胞发生免疫逃逸从而间接加速肿瘤细胞增殖并增强其浸润能力。因此在肿瘤治疗中如何降低Treg细胞的免疫抑制功能成为关键。主要策略包括1减少Treg细胞数量。通过靶向CD25阻断IL-2信号通路可诱导Treg细胞死亡。此外部分化疗药物可通过抑制Treg细胞的基因合成、减少其扩增从而降低体内Treg细胞数量。2降低Treg细胞抑制功能。研究发现CTLA-4表达于Treg细胞表面并在免疫反应中传递抑制性信号。通过阻断CTLA-4表达可降低Treg细胞的抑制活性进而实现抑制肿瘤生长的效果。