VEGF165蛋白：血管生成的核心调控因子与肿瘤治疗靶点

一、VEGF家族的发现与分类1989年研究者将可以促进血管内皮细胞通透性的物质统一命名为血管内皮生长因子。VEGF最开始的功能主要是促进血管内皮细胞增殖、血管形成以及血管通透性增加等作用。随着研究的深入发现VEGF还具有免疫调节、神经保护、组织修复等多种功能。VEGF家族蛋白包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和胎盘生长因子等。通常研究较多的为VEGF-A蛋白。VEGF-A基因转录形成的前体mRNA通过可变剪接可形成不同表达区间的VEGF-A蛋白包括VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF110、VEGF183、VEGF189和VEGF209等。其中VEGF165和VEGF121可以在大部分组织表达而VEGF206在正常组织中几乎不表达。二、VEGF165蛋白的结构特征VEGF165蛋白是VEGF家族中最具代表性的成员之一由165个氨基酸组成分子量约为45千道尔顿以同源二聚体形式存在。该蛋白包含受体结合域和肝素结合域可同时与VEGFR和神经纤毛蛋白受体结合。VEGF165在多种组织中广泛表达是正常血管生成和病理血管新生的重要调控因子。由于VEGF参与许多疾病的发生在多种恶性肿瘤中均有VEGF及其mRNA表达特别在肿瘤组织血管增生丰富的部位表达水平较高因此成为药物开发的主要靶点。VEGF产生后主要通过旁分泌或自分泌途径作用于血管生成介导细胞的增殖与转移这一系列的生物学功能必须通过与其受体结合才能实现。三、VEGF受体的类型与分布VEGFR属酪氨酸激酶受体家族目前主要有三种受体与VEGF有关包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。VEGFR1主要参与单核细胞和巨噬细胞的迁移调节VEGFR2是VEGF诱导血管生成的主要信号转导受体在血管内皮细胞中高表达VEGFR3主要参与淋巴管生成。除了VEGFR外神经纤毛蛋白受体与VEGF也会有选择性的结合。VEGF165可与VEGFR2和神经纤毛蛋白受体-1结合形成复合物增强VEGFR2的信号传导效率。不同VEGF家族成员与受体的结合特异性决定了其生物学功能的差异。四、VEGF165在肿瘤血管生成中的作用肿瘤细胞高浓度表达VEGF165和VEGF120与VEGFR结合后激活VEGFR信号通路。VEGF与VEGFR1结合后激活转录因子NF-κB信号通路从而抑制树突状细胞的成熟削弱抗肿瘤免疫应答。VEGFR2通过激活ERK信号通路诱导内皮细胞增殖促进新生血管形成。VEGFR2通过激活PI3K/AKT信号通路改变血管通透性并维持内皮细胞活性。VEGFR2通过激活p38信号通路诱导内皮细胞迁移。同时VEGF165还会与表皮细胞的神经纤毛蛋白受体结合进一步提高VEGFR2介导的信号通路强度。肿瘤细胞分泌的不同类型的VEGF可以和内皮细胞膜上的三种VEGFR结合进而引起下游信号通路活化在血管生成中发挥重要作用促进新生血管的生成对肿瘤摄取营养物质和氧气、发生浸润转移等至关重要。五、VEGF165的免疫调节功能VEGF165除了促进血管生成外还具有重要的免疫调节功能。该蛋白可抑制树突状细胞的成熟和分化降低抗原呈递能力。VEGF165还可促进髓源性抑制细胞的扩增增强其免疫抑制活性。在肿瘤微环境中VEGF165通过抑制T细胞的活化、增殖和浸润削弱抗肿瘤免疫应答。VEGF165还可诱导调节性T细胞的募集和扩增进一步增强免疫抑制微环境。这些免疫调节功能使VEGF165成为连接血管生成与免疫抑制的关键分子。靶向VEGF165不仅可以抑制血管生成还可以逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态增强抗肿瘤免疫应答。六、靶向VEGF165的治疗策略鉴于VEGF165在肿瘤血管生成和免疫抑制中的核心作用靶向VEGF165已成为抗肿瘤治疗的重要策略。抗VEGF抗体可中和游离的VEGF165阻止其与VEGFR结合从而抑制下游信号通路的激活。VEGF双特异性抗体可同时靶向VEGF和免疫检查点分子实现抗血管生成和免疫激活的协同效应。在眼科疾病中抗VEGF药物可抑制血管内皮细胞的生存和增殖从而抑制血管新生降低血管通透性减少血管渗漏。这些治疗策略在肿瘤和眼科疾病中已显示出良好的疗效。VEGF165作为药物开发的关键靶点其抑制剂的研究和应用将持续拓展。