近期发表在《PNAS》上的研究揭示了人脑在睡眠前后耦合模式的根本转变。清醒时大脑遵循经典规律神经电活动和脑脊液水运动单向驱动血流变化。而进入非快速眼动睡眠后血流、电位与水分子之间转向更为双向、平等的相互作用。与此同时超低频血流振荡的功率和传播速度在初级感觉皮层显著增强。研究者认为这可能是去甲肾上腺素在睡眠中以约0.02Hz的频率缓慢振荡对神经元和星形胶质细胞产生相反的调控从而重构了脑内的流体动力学为睡眠如何驱动“洗脑”过程提供了新机制。摘要睡眠对维持脑组织稳态至关重要该过程由增强的脑脊液(CSF)溶质转运所介导。睡眠期间超低频(0.1Hz)血管运动、脑脊液流动和电生理电位水平均显著升高但这些作为人脑脑脊液流动潜在驱动因素的具体贡献尚不明确。为探究这一问题本研究采用功能性磁共振成像的血氧水平依赖(BOLD)信号、脑电图和功能性近红外光谱技术在健康志愿者中跨睡眠-清醒状态测量了上述三类信号并进一步采用相位转移熵分析三者间的定向耦合模式。研究发现清醒状态下全脑范围的电生理电位和水浓度变化均可预测血流动力学BOLD信号变化这与经典的功能性充血反应一致而睡眠期间上述相互作用发生改变净方向性消失相互作用的双向性显著增强。本研究结果表明除睡眠期间发生的神经活动变化外非神经过程(如血管运动驱动的流体动力学波)对人脑活动的影响显著增大。引言清醒状态下神经元激活会诱发耦联的动脉扩张从而导致经典的功能性充血。脑脊液中与睡眠相关的超低频振荡(0.1Hz)可促进大脑皮质实质中累积溶质和代谢产物的清除。脑干蓝斑的皮质投射释放的去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)在睡眠中水平下降并呈现浓度振荡可诱导动脉壁肌细胞产生血管运动波。由此产生的慢血管运动波会引发脑血容量的耦合振荡同时伴随血管周围间隙中脑脊液容量的反向变化。去甲肾上腺素驱动的皮质血管运动会增大血管周围脑脊液间隙容积并增加覆盖于血脑屏障(blood–brain barrier, BBB)血管周围间隙外缘的星形胶质细胞终足厚度。大量人类功能性磁共振成像(fMRI)研究表明血管运动波的振幅随睡眠深度增加而升高提示睡眠与血管运动活动之间存在直接关联。除对血管运动波的影响外睡眠还会增强直流耦合脑电图(DC-EEG)中的超低频振荡进而在宽频范围内调节皮质神经元节律。在这些节律中σ功率与睡眠过渡期蓝斑活动的下降阶段以及睡眠后的记忆巩固均存在显著关联。超低频EEG振荡还与脑血容量(CBV)、细胞外pH、钾离子浓度以及血脑屏障通透性变化相关。最新研究表明这种同步神经元活动可促进电解质在间质中的流入与流出。同步EEG与fMRI研究也发现超低频同步神经血管活动与睡眠期间组织间液和脑脊液之间增强的溶质交换相关。近期一项动物研究表明去甲肾上腺素振荡可协调血管运动波、脑脊液流动和EEG σ功率且睡眠会改变三者的相关性和滞后结构。然而既往研究通常单独考察上述因素忽略了它们之间潜在的相互作用。为明确人类睡眠相关脑脊液流量增加背后的相互作用机制本研究开发了无需示踪剂或造影剂的无创多模态成像方案具体而言本研究以10Hz采样率采集fMRI血氧水平依赖(BOLD)信号以避免心肺混叠效应同时采用高密度DC-EEG测量伴随的电生理变化并结合对水具有特异性的fNIRS技术评估脑脊液容量变化。通过该多模态实验设置本研究同时量化了人脑中血管运动、电生理活动和脑脊液容量变化的独立贡献。为明确潜在的因果作用模式本研究采用基于信息论的相位转移熵(TE)研究清醒和睡眠状态下三类信号之间的相互作用。此前小鼠研究已证实血流振荡存在流体动力学调节作用本研究在此基础上进一步探究清醒人脑是否存在类似的相互作用关系这些相互作用在睡眠期间是否会发生改变材料与方法实验设置本研究已获得北博滕区医院地区伦理委员会批准遵循《赫尔辛基宣言》规定并获得了所有参与者的书面知情同意。本研究使用的数据集最初来自本团队前期研究共纳入24名健康对照者(13名女性11名男性)。参与者在不同实验阶段接受两次扫描分别在清醒状态和睡眠状态下进行。清醒状态扫描总时长约30分钟睡眠扫描时长约1小时。测量流程包括结构序列和时长10分钟的fMRI MREG序列睡眠扫描期间重复采集上述序列。为了增加睡眠压力、加快进入睡眠对13名受试者进行了为期一晚的睡眠剥夺并通过智能戒指(Oura Health Oy)进行监测。为每位参与者提取2分钟的数据片段因为这是所有受试者和所有睡眠阶段可获得的最长连续数据段这些片段以外的数据被排除以避免不同参与者的权重不均。本研究采用多模态神经成像设置包括MRI扫描仪采集功能性超快速MREG序列和结构像序列通过EEG记录自发脑活动进一步用于提取睡眠状态特异性信息由经验丰富的神经生理学家(J.P., M.K.)根据美国睡眠医学会(AASM)标准以30秒为片段进行睡眠分期使用功能性近红外光谱(fNIRS)测量宏观水浓度的变化。所有模态均与MRI扫描仪的光学定时脉冲同步所有计算使用MATLAB(v.R2023b, MathWorks)完成。MRI数据采集与预处理使用配备32通道头线圈的Siemens MAGNETOM Skyra 3T扫描仪采集功能像和结构像。结构像3D MPRAGE扫描参数为TR1900msTE2.49msTI900msFA9°FOV240mm层厚为0.9mm。功能成像使用超快速MREG序列(TR100msTE36msFA5°FOV192mm)该序列采用k空间欠采样采样频率可达10Hz体素大小为3mm。本研究将毁损梯度设置为0.1该参数针对生理信号源的检测进行了优化同时减轻慢漂移和受激回波的影响。MREG图像重建采用L2-Tikhonov正则化方法通过L曲线法确定λ值为0.1。在k空间中实施动态偏共振校正以减少B₀场伪影并减轻呼吸运动的影响。图像预处理遵循标准化的FSL(脑功能磁共振成像软件库)预处理流程使用截止频率为0.008Hz的高通滤波器随后进行运动校正和脑提取。为消除伪迹尖峰对数据集进行去尖峰处理。结构3D MPRAGE图像用于将功能数据集配准到MNI152标准空间(蒙特利尔神经学研究所)。根据EEG得到的睡眠评分识别出清醒状态和NREM 1/2期睡眠的连续2分钟片段。EEG数据采集与预处理使用GES 400(Magstim EGI)系统采集EEG数据该系统包含直流耦合放大器(Net Amps 400)和高密度256导联电极系统(HydroCel Geodesic Sensor MR net)以电极“Cz”作为参考通道。采样率为1kHz其中3名睡眠受试者和5名清醒受试者因实验人员疏忽被设置为250Hz采样。测量前对信号质量和电极阻抗进行目视检查。数据处理的第一步是通过模板减去法去除梯度伪影和心冲击伪影(Brain Vision Analyzer v.2.1, Brain Products)。随后根据以下标准剔除坏通道标准差超过2000µV、与相邻电极的平均相关系数低于0.1或电极阻抗超过1MΩ。识别坏通道后使用球面插值替换被剔除的通道。将EEG信号降采样至10Hz以匹配其他模态的采样频率。NIRS数据采集与预处理本研究的功能性近红外光谱(fNIRS)设备采用频率编码技术发射光针对每个波长以特定频率进行调制。高功率LED产生波长为690、830和980 nm的单色光分别用于测量脱氧血红蛋白(Hb)、氧合血红蛋白(HbO₂)和水(H₂O)。其中选择980 nm波长是因为其对水的高吸收性可保证水动力学测量的高灵敏度。在接收光极处光再次以对应的频率进行解调。为保持光极位置一致将发射光极和接收光极分别放置在EEG电极“Fp1”的两侧固定距离为3cm从而保证测量距离恒定同时确保近红外光能够到达大脑皮层。首先根据修正的比尔-朗伯定律利用NIRS透射率计算HbO、HbR和水的浓度。将NIRS浓度信号降采样至10Hz以匹配三种模态的采样率。频谱特性估计本研究在小波卷积中使用复Morlet小波进行时频谱分析(图2A和B)。这些小波由不同频率的正弦波经高斯窗函数调制得到因此具有时间特异性。将时间序列与每个频率的小波进行卷积通过计算卷积结果的平方模值将数据转换为频率特异性功率。与矩形加窗不同高斯窗可减少核信号边缘通常带来的波纹效应。本研究选择小波卷积的原因是其能够聚焦于时域变化、计算效率高且符合平稳性假设这一点与传统频谱方法不同。本研究采用0.01Hz到5Hz的对数频率范围共50个步长选择5Hz作为上限是因为它是MREG记录的奈奎斯特频率。为减轻可能污染时间序列的边缘效应(尤其是低频滤波时)本研究采用了镜像技术。小波周期数(N8)保持恒定以平衡频率精度和时间精度。由于每个MREG数据集包含近70000个空间相关信号本研究采用无放回简单随机抽样技术以降低计算成本使用所有体素的5%(3405个体素)确保每个脑体素被选中的概率相等。最后本研究使用积分近似和矩形加窗计算0.01~0.08Hz频率范围内的功率对MREG体素和EEG电极的频谱功率估计值进行平均得到全局频谱。定向耦合模式推断使用睡眠状态特异性的2分钟数据片段分析超低频范围内的定向耦合模式(图3)。在所有模态采样率匹配后构建采用汉明窗的有限脉冲响应(FIR)滤波器滤波器阶数为3000截止频率为0.01和0.08Hz将信号带通滤波到超低频范围。选择该频段可纳入慢血流动力学过程同时排除潜在的慢呼吸效应和更快的心脏活动影响。采用镜像法确保时间滤波后无边缘效应残留并使用零相位递归滤波以避免相位偏移和失真。标准相关指标可能无法准确推断定向相互作用尤其是存在非线性相互作用时。为解决这一局限性本研究使用相位传递熵(TE)(经典格兰杰因果关系的非线性扩展)来量化生理信号之间的推定因果相互作用。TE是一种动态的、定向的信息传递测量指标本质上TE表示源信号中有助于根据目标信号的过去信息预测其下一个值的平均信息量。【详细TE计算可以查看原文点击文章底部阅读原文获取原文PDF】若将源-目标延迟设置为最大化信息传递值在简单条件下该值与实际因果延迟一致然而预测信息可在较宽的滞后范围内得到准确估计。考虑到识别最大信息传递的计算成本本研究假设滞后为一个周期的恒定延迟。计算每个MREG体素的成对TE包括所有EEG电极和水浓度信号。随后对EEG电极空间的TE值进行平均同时对体素空间的TE值进行全脑平均以降低数据维度。使用FSL的MNI结构图谱将大脑分为9个双侧感兴趣区(ROI)尾状核、小脑、额叶、岛叶、枕叶、顶叶、壳核、颞叶和丘脑。随后提取区域ΔTE指标并在ROI内对应的电极和体素上进行平均。为推断信息传递的净方向使用ΔTE(x,y) TE(x,y) - TE(y,x)计算差值。血管运动波传播速度为研究人脑内的血管运动波传播本研究对MREG数据进行光流分析重点关注与血管运动活动相关的超低频振荡成分。光流分析此前已用于追踪成像数据中不同生理搏动的运动包括心脏搏动和呼吸搏动。通过利用该方法本研究旨在捕获血管运动波的时空动态量化血管运动波传播的速度和空间范围从而表征这些波如何在皮层和皮层下区域传播。按照已建立的方法通过识别与血管运动活动相关性最高的区域来引导脉冲触发。具体而言后扣带回皮层是与血管运动振荡相关性最强的区域因此被选为触发血管运动波分析的主要参考区。该方法为描绘脑功能架构内血管运动振荡的起始和传播提供了精确的框架。统计分析本研究未进行先验统计效力计算以预先确定样本量而是使用了现有可用的研究材料。所有统计检验的显著性水平α设置为0.05。本研究首先检验超低频功率在清醒时段和合并睡眠状态(NREM 1/2)时段之间是否存在差异采用Wilcoxon秩和检验(双侧)原假设为清醒和睡眠时段的超低频功率相等(图2B)使用错误发现率(FDR)校正控制多重比较。为比较TE的体素水平组间差异进行5000次置换的随机化检验对清醒- NREM 1期、清醒- NREM 2期和NREM 1期- NREM 2期的觉醒状态标签进行随机排列(图3B和C)此处使用无阈值簇增强法处理多重比较问题。比较全脑平均TE和ROI内TE时采用Wilcoxon秩和检验(双侧)原假设为不同觉醒状态的中位信息传递相等(图3B–E)此处同样应用FDR校正。比较清醒和睡眠状态的BOLD功率和速度图时采用随机化检验结合无阈值簇增强法。结果为研究人脑中血流动力学、水分子和电振荡的相互关联本研究采用多模态神经成像实验设置(图1A)。研究共纳入24名健康参与者性别分布均衡(女性占54%)两组性别的平均年龄均为25岁(图1B)。每位参与者完成两次扫描分别在清醒状态和睡眠状态下进行。由经验丰富的神经生理学家(J.P., M.K.)根据EEG记录对睡眠阶段进行人工分期。基于睡眠分期结果本研究从所有参与者的MRI扫描数据中共提取得到46分钟清醒期数据、40分钟非快速眼动睡眠1期(NREM-1)数据和28分钟非快速眼动睡眠2期(NREM-2)数据(图1C)。图1.同步测量脑水含量、电生理和血流动力学过程的多模态成像方案。睡眠期间超低频(0.1Hz)血流动力学和电振荡增强本研究首先在频域分析信号特征考察睡眠期间所有模态的功率水平变化。基于经确认的清醒、睡眠(NREM-1/2)状态下的2分钟时长数据段本研究计算了0.01~5Hz频率范围内的时频估计值(图2A)。目视观察可明确区分出三个不同频段超低频段、呼吸频段和心跳频段。图2.睡眠增强超低频(0.1 Hz)血流动力学和电振荡。进入睡眠状态后磁共振脑成像(MREG)信号的超低频功率显著升高(图2B)并在0.03Hz处达到峰值。组平均超低频功率从清醒期的PA23.3(四分位距IQR23.6)升高至NREM-1睡眠期的PN150.1(IQR36.3)和NREM-2睡眠期的PN252.2(IQR37.8)(清醒与N1比较padj0.05清醒与N2比较padj0.01)。EEG信号也呈现出类似趋势超低频功率从清醒期的PA1.49(IQR2.34)升高至NREM-1睡眠期的PN13.73(IQR2.93)和NREM-2睡眠期的PN24.48(IQR3.40)(清醒与N1比较padj0.05清醒与N2比较padj0.05)。然而功能性近红外光谱(fNIRS)的功率测量值在不同觉醒状态间未出现显著变化清醒期为PA1.15(IQR1.84)×10−11N1阶段为PN11.29(IQR2.38)×10−11N2阶段为PN21.24(IQR4.40)×10−11。与本研究预期和既往研究结果一致MREG和EEG测量的超低频段功率随睡眠阶段推进显著升高。睡眠期间血流动力学、电振荡和水振荡之间的主要耦合方向发生改变基于近期小鼠研究的观察结果本研究提出假设超低频BOLDMREG信号与电生理DC-EEG、宏观水分子波动H2ONIRS存在相关性。为研究耦合模式本研究采用相位转移熵(TE)计算信号之间的信息传递(图3A)其中TE0比特表示相位时间序列之间无关联。图3.超低频脑血流动力学、电波动和水波动之间的定向耦合模式。研究发现清醒状态下测得的电生理EEG变化可预测BOLDMREG信号的超低频波动(图3B)这符合神经血管耦合的基本原理。此外H2ONIRS信号中的水波动也可在全脑范围内预测BOLD信号(图3C蓝色所示)表现为一致的负净信息传递。在NREM1-2睡眠状态下BOLDMREG↔EEG和BOLDMREG↔H2ONIRS的耦合模式均较清醒状态发生显著改变(图3B和3C)。体素水平分析显示皮质脑区与深部皮质下脑区的平均耦合方向相反。在空间分布上BOLDMREG↔EEG预测发生显著改变(padj0.05)的区域覆盖范围更广而BOLDMREG↔H2ONIRS预测改变的区域范围更小但二者存在空间重叠(图3B和3C)。在这些预测发生显著改变的区域内NREM-1阶段表现出BOLDMREG↔H2ONIRS预测增强的体素中有81%同时表现出BOLDMREG↔EEG预测的显著增强至NREM-2睡眠阶段这一重叠比例达到98%。本研究进一步探究BOLDMREG信号的区域间延迟是否可以解释观察到的皮质和皮质下预测值差异通过分析BOLDMREG信号中每个体素相对于额叶种子点的延迟本研究对该假设进行了验证。结果显示平均延迟图与TE值无显著相关性提示观察到的耦合模式并非由静态相关结构的差异导致。清醒状态下的全脑ΔTE平均值明确为净负值与体素水平结果一致。睡眠期间这些平均值的中位数偏移至接近零提示两个相互作用方向均不存在主导预测效应。BOLDMREG↔EEG的全脑平均TE值(图3B)从清醒期的ΔTEA−0.11 bit(IQR0.07 bit)变为NREM-1阶段的ΔTEN11.8×10−3bit(IQR0.09 bit)和NREM-2阶段的ΔTEN2−0.01 bit(IQR0.05 bit)。这种偏移具有统计学意义(清醒与N1比较padj0.01清醒与N2比较padj0.001N1与N2比较padj0.96)。类似地BOLDMREG↔H2ONIRS耦合的全脑平均值呈现升高趋势但未达到统计学显著性(图3C)其中位信息传递值在清醒期为ΔTEA−0.12 bit(IQR0.20 bit)在NREM-1阶段升高至ΔTEN10.02 bit(IQR0.22 bit)在NREM-2睡眠阶段为ΔTEN20.02 bit(IQR0.27 bit)。这些以皮质为主的变化在全脑平均水平上无统计学意义(清醒与N1比较padj0.06清醒与N2比较padj0.18N1与N2比较padj0.87)。本研究假设皮质和皮质下脑区在体素水平均值上表现出相反的净相互作用方向二者相互抵消导致全脑平均TE值接近零。为此本研究进一步利用感兴趣区(ROI)分析来探究区域水平的变化。对于BOLDMREG↔EEG(图3D左)与清醒状态相比所有9个ROI内睡眠状态的净信息传递均显著升高该效应在清醒与NREM1、清醒与NREM-2的比较中均显著存在。类似地对于BOLDMREG↔H2ONIRS(图3D右)清醒状态下所有ROI内的净预测值均为负提示H2ONIRS可预测BOLDMREG信号而在睡眠期间中位值集中在零附近。BOLDMREG↔H2ONIRS耦合在各ROI内未表现出随觉醒状态的显著变化。与本研究预期相反ROI分析未显示睡眠期间任何研究ROI内存在反向的相互作用方向而是提示全脑范围内存在一致的耦合动力学特征。为进一步探究睡眠相关净耦合方向偏移的原因本研究分别提取了两个相互作用方向的信息传递值即TE(x→y)和TE(y→x)。通过分析分离的TE值可以明确净驱动效应的消失是源于某一方向信息传递升高还是源于另一方向信息传递降低。结果显示所有三类耦合模式的总体信息传递在不同觉醒状态下均保持相对稳定。睡眠期间BOLDMREG↔EEG净预测方向的消失是由EEG→BOLDMREG的信息传递降低同时BOLDMREG→EEG的信息传递升高共同介导的。类似地BOLDMREG↔H2ONIRS耦合净预测方向的消失也由两个因素共同导致即H2ONIRS→BOLDMREG的信息传递降低同时BOLDMREG→H2ONIRS的信息传递升高。随后本研究聚焦于最后一组相互作用EEG↔H2ONIRS。与其他相互作用对相比该组的地形图分析显示不同觉醒状态下的耦合模式更为稳定(图3E)。总体而言中央顶部顶点电极表现出持续的EEG对H2ONIRS的预测效应而更外周、远端的电极则呈现相反的预测模式(H2ONIRS→EEG)。所有电极的平均ΔTE显示EEG→H2ONIRS的预测效应占主导且无随觉醒状态的显著改变(图3E)(清醒与N1比较padj0.9清醒与N2比较padj0.9N1与N2比较padj0.9)。综上本研究发现大脑超低频血流动力学、水容量变化和电生理变化存在定向耦合。结果表明清醒状态的耦合模式一致性最高全脑范围内的水动力学和电生理脑变化均可预测血流动力学信号变化在NREM-1/2睡眠期间由于血流动力学的驱动效应同时升高且水和电生理的贡献降低净预测方向消失。睡眠相关的超低频BOLD速度和功率升高区域与初级感觉皮层中耦合模式改变的区域存在重叠本研究既往通过BOLDMREG扫描发现NREM睡眠期间脉动功率和传播速度均会升高。本研究进一步探究这些BOLDMREG特征变化是否与睡眠相关BOLDMREG预测模式改变发生的脑区一致。结果显示BOLDMREG的功率和速度升高区域确实与本研究观察到耦合模式改变脑区的体素水平图谱存在重叠尤其在初级感觉皮层、后岛叶、丘脑和小脑上部(图4A)。这种空间重叠提示要么这些区域的血管流动受限程度更低要么升高的脉动功率促使多孔脑组织中的流动速度加快。图4.血氧水平依赖(BOLD)振荡的耦合性、功率和速度的空间重叠变化以及假设的细胞机制。讨论本研究采用无创多模态神经成像设置在健康志愿者中探究了全脑范围的超低频(0.1Hz)脑振荡耦合涵盖血管运动(BOLDMREG)、电生理信号(DC-EEG)和脑脊液波动(fNIRS)三类信号。清醒状态下低功率的超低频电生理电位和脑脊液振荡均可预测血管运动BOLD波这与神经血管耦合的特征一致。与之相反睡眠期间超低频功率水平升高清醒状态下观察到的主要耦合方向消失相互作用更具双向性抵消了净驱动效应。结合最新文献报道本研究认为这些结果与人类NREM睡眠期间血管运动波对脑脊液流动和电生理振荡的调节效应增强相关。清醒人脑中的血流动力学变化由电生理和脑脊液变化协调在清醒状态下神经激活与区域血流的缓慢升高相耦合传统观点认为该过程是为了响应升高的代谢需求供应更多氧气和葡萄糖。然而最新研究表明血流充血后同步的神经元激活也会促进类淋巴系统的溶质转运和清除其中血管舒张脉动可能作为一种附加机制以适应升高的代谢需求。与这一观点一致清醒大脑中的耦合模式提示存在顺序驱动模式电生理活动和皮质水运动预测BOLD变化即DC-EEG H2O→血流(图3)这一结果也在小鼠研究中得到了证实。水分子运动发生于神经元释放钾离子之后钾离子由星形胶质细胞的KIR4/5通道缓冲进一步由邻近星形胶质细胞的AQP4水通道促进被动液体流动。局部钾离子浓度升高也会被毛细血管内皮的KIR4/5-通道感知后者可能通过沿血管间隙连接介导的内向超极化波促进上游血管舒张。局部钾离子浓度升高触发的内向波提供了一种直接机制可解释去甲肾上腺素对离子通道的作用如何驱动血管运动波。NREM睡眠期间脑血流动力学的协调性降低睡眠期间血管运动波不再由电生理变化或皮质水容量波动驱动。耦合中主导方向的消失与血流动力学对电生理和皮质脑脊液容量变化的预测效应升高同时脑脊液和电生理对血流动力学的预测效应降低相关。由于睡眠期间信息传递的基线保持相对稳定这提示相互作用变得更具双向性而非整体驱动效应单纯降低。因此潜在的因果方向可能随时间振荡不同驱动因素交替提供主导调节作用。这种随时间变化的方向性改变的一个潜在触发因素是去甲肾上腺素水平的振荡。睡眠期间去甲肾上腺素释放处于低水平使得星形胶质细胞中Na/K-ATP酶的相对活性升高同时降低神经元中该酶的活性。星形胶质细胞和神经元Na/K-ATP酶活性的这种相反反应理论上可产生细胞间电生理电位导致渗透压差异进而驱动脑脊液水流动。由于去甲肾上腺素水平以~0.02Hz的频率缓慢振荡其对星形胶质细胞和神经元的相反效应可以解释睡眠期间观察到的双向效应升高(图4)。除去甲肾上腺素水平振荡外血脑屏障处星形胶质细胞终足厚度和血管周围间隙容积也会发生振荡二者共同促进跨血脑屏障胶质界膜的流体动力学电解质振荡通过增宽的星形胶质细胞间隙进一步延伸至血管周围间隙。这些去甲肾上腺素驱动的血管运动振荡机制可以解释本研究和既往报道中睡眠期间神经元活动降低时DC-EEG振荡功率升高的现象也可以解释睡眠期间DC-EEG与神经元活动同步性升高以及双向性增强的现象。这些发现结合最新文献报道表明睡眠期间受去甲肾上腺素调控的全局血管运动/流体动力学组织间液振荡增强同时区域神经元活动与血流动力学波动之间的耦合发生改变。这一现象背后的关键因素可能是全局去甲肾上腺素对神经元和星形胶质细胞Na/K-ATP酶活性的双向作用所导致的显著振荡变化。睡眠期间脉动功率和速度升高区域与净驱动效应降低区域重叠与既往研究结果一致本研究人类MREG结果也显示超低频BOLD振荡功率升高。既往研究同样表明血管运动波可驱动注射的脑脊液示踪剂在动脉壁结构内移动。此外睡眠期间血管运动BOLD波的颅内传播速度升高尤其在初级感觉和运动区域提示脑水运动加速(图4)。值得注意的是神经元慢δ活动也在相同区域升高既往动物实验已将其与组织间隙增宽介导的脑脊液溶质转运增强相关联。此外睡眠期间相同顶叶区域的脑水电生理驱动效应趋于升高(图3E)。本研究结果表明睡眠期间脑水在超低频电振荡的驱动下流动增强。有创动物实验表明血管运动波由蓝斑投射释放的细胞外去甲肾上腺素水平的超低频波动驱动可导致血液和脑脊液的反相关振荡。去甲肾上腺素活动的下降阶段也与睡眠纺锤波的发生以及类淋巴系统示踪剂清除增强相关。BOLDMREG信号中检测到的血管运动波也反映了组织血液信号与脑脊液(CSF)的反向振荡。与此类似Hb/HbO2水平即fNIRS信号反映的脑血容量变化与脑水(H₂O)体积变化呈负相关。这些多模态证据共同表明上述反向信号均来自不同的腔室。本研究同时捕获到的颅内血容量大幅血管舒张振荡(图4B)与相反的水浓度变化相关这符合门罗-凯利学说(Monro-Kellie doctrine)即脑组织、脑脊液和脑内血容量的总和必须保持恒定。局限性与未来研究方向与本研究预期相反通过H2ONIRS设备测量到的超低频脑脊液振荡在睡眠期间并未增强。本研究认为这可能由以下几个方法学因素导致首先红外光会穿过多个水腔室可能对fNIRS测得的净水信号产生影响其次不同参与者的解剖结构差异如颅骨厚度、气窦空间以及额骨下的脑脊液空间会直接影响光子路径长度从而改变信号灵敏度此外fNIRS缺乏多信号源无法使用平均策略而该策略本可大幅提高信噪比。由于fNIRS光极的放置位置本研究观察到的水动力学在额叶脑区的表征最为准确但本研究推测蛛网膜下腔的脑脊液动力学在更大范围内存在相关性。当存在共同驱动因素时连接性估计可能产生虚假结果。与此一致本研究此前对超低频EEG与更快神经加工之间关系的研究结果不支持神经皮层变化是超低频EEG的共同驱动因素。对其他可能的共同驱动因素的研究仍是未来工作的方向其中水动力学空间覆盖度更高的多变量传递熵(TE)分析可提供有用的研究框架。未来还需要开展研究以更全面地评估BOLD滞后结构对信号预测值的影响此外使用更长的数据片段可能有助于检测更精细的耦合效应并能够分析信号预测模式的时间变化。参考文献T. Väyrynen, J. Tuunanen, H. Helakari, A. Elabasy, V. Korhonen, N. Huotari, J. Piispala, M. Kallio, M. Nedergaard, V. Kiviniemi, Sleep alters neurovascular and hydrodynamic coupling in the human brain, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 123 (12) e2510731123, https://doi.org/10.1073/pnas.2510731123 (2026).